热敏的环三磷腈－铂复合共轭物,其制备方法以及含有该共轭物的抗癌剂
本发明提供了一种由式(1)代表的、新的热敏环三磷腈-铂复合共轭物，其中m(选自整数2，7，或12)为聚(烷氧基乙二醇)重复单元；n(选自0至3的整数)表示烷基链的长度；x表示阴离子氨基酸残基的长度，其选自整数0(氨基丙二酸衍生物)、1(天冬氨酸衍生物)和2(谷氨酸衍生物)；A2为二配位螯合二胺，其选自2，2-二甲基-1，3-丙二胺(dmpda)，反式(±)-1，2-二氨基环己烷(dach)和1，1-二氨基甲基环己烷(dmach)。
热敏的环三磷腈-铂复合共轭物，其制备方法以及 含有该共轭物的抗癌剂
发明领域本发明涉及一种可以全身或局部施用且具有极好的抗癌活性的热敏环三磷腈-铂复合共轭物，其制备方法以及含有该共轭物作为活性组分的抗癌剂。更特别地，本发明的该化合物为一种在包括体温的温度范围内显示热敏性的可生物降解的环三磷腈-铂复合共轭物。
发明背景本发明人发现通过六氯环三磷腈((NPCl2)3)的氯原子与低或高分子量的亲水性聚(烷氧基乙二醇)和疏水性氨基酸酯亲核取代得到的衍生物可显示出热敏性(韩国专利申请No.99-48800)。本发明人通过向这些三聚衍生物的水解氨基酸基团引入(二胺)铂(II)离子，成功地制备了它们的铂复合物。使我们惊奇的是这些新的三聚铂复合共轭物还在包括体温在内的宽温度范围显示出热敏性，并且显示出高的抗癌活性。这些新的热敏铂复合共轭抗癌剂所显示出的控制释放性质还从来没有报道过。由于利用它们的热敏性可实现靶药物传送，这些化合物可以全身或局部施用。因此，我们期待这些新的化合物将在治疗实体肿瘤中提供一种新的且显著改进的治疗方式。
在本发明中热敏聚合物指的是可在低温下溶于水，但在高于某一临界温度时由于它们的水溶性快速降低而沉淀的那些聚合物。当这种相变可逆时，称相转变温度为下限临界溶解温度(LCST)或浊点。低于LCST时，聚合物-水分子之间的氢键作用强于聚合物-聚合物分子之间的疏水性相互作用。然而，当温度增加时，聚合物-水分子之间的氢键作用变弱，而聚合物-聚合物分子之间的疏水性相互作用提高，导致聚合物在水溶液中沉淀下来。
这些热敏聚合物在许多领域中已被广泛研究，其中所述领域主要包括药物递送系统、医学生物材料、薄膜、生物化学反应分离过程、化妆品和光学系统。然而，大多数常规的热敏有机聚合物公知为水解不可降解的。近年来，已报道了一些可生物降解的聚合物(Jeong，B.等人，自然(Nature)，388，860(1997)；Song，S.-C.等人，大分子(Macromolecules)，32，2188(1999)；Lee，S.B.等人，大分子，32，7820(1999))。然而直至今日，没有任何热敏的抗癌药物被报道。顺铂为一种铂复合物，其于1979年通过美国FDA批准作为抗癌剂，已被用作最有效的化疗剂之一，用来治疗多种癌症，例如睾丸癌、卵巢癌、膀胱癌和头颈癌。然而由于其高毒性(LD50＝13mg/Kg，M.J.Cleare，生物化学(Biochimie)60，835(1978))，使其使用受到限制。尽管第二代抗癌剂卡铂显示比顺铂低得多的毒性(LD50＝180mg/Kg，M.J.Cleare，生物化学60，835(1978))，但由于它的抗癌活性低于顺铂，且价格比顺铂昂贵而未被广泛使用。因此，迫切需要开发与顺铂相比具有较高和较广泛抗癌活性和较低毒性的第三代抗癌剂。
发明概述因此，本发明的一个目的在于开发第三代抗癌剂，其与常规使用的顺铂相比，具有较高的抗癌活性和较低的毒性。
为实现此目的，本发明人发现了一类新的环三磷腈-铂复合共轭抗癌剂，通过向可生物降解的环三磷腈中引入增溶剂和铂复合物，根据所需目的，可对其LCST进行可变地设计，并可精确地控制LCST。本发明的这些新的环三磷腈-铂复合共轭抗癌剂可以利用药物的热敏性质全身或局部施用。
更特别地，本发明的目的是提供低聚的热敏环三磷腈-铂复合共轭物，以及它们的制备方法。其中所述热敏环三磷腈-铂复合共轭物具有立体专一的化学结构和LCST(可为了所需目的而设计)，是通过六氯环三磷腈中的氯原子与聚(烷氧基乙二醇)和氨基酸酯亲核取代，而后水解被取代的氨基酸酯，接下来与(二胺)铂盐反应而制备的。
本发明的另一个目的是提供以热敏环三磷腈-铂复合共轭物作为活性组分的抗癌剂。
发明详述为实现上述目的，本发明人进行了以下实验。首先将六氯环三磷腈与具有不同分子量的亲水性聚(烷氧基乙二醇)反应，而后与各种疏水性氨基酸酯反应，得到一类具有热敏性质的新的环三磷腈衍生物。用碱水解三聚物中被取代的氨基酸酯，而后与(二胺)铂(II)盐反应，得到由氨基酸的羧基和铂(II)阳离子之间通过共价键形成的环三磷腈-铂复合共轭物。我们意外地发现这些三聚铂共轭物在宽的温度范围内显示出热敏性。此外，我们发现由于这些环三磷腈-铂复合物的LCST易于通过对不同的聚(烷氧基乙二醇)，氨基酸和铂衍生物的适当选择而改变，因此为了所需的应用目的，可以设计并控制环三磷腈-铂复合共轭物的LCST。