两种钌配合物结构图
端粒是线状染色体末端的DNA 重复序列, 是保证染色体的稳定和完整的复制的至关重要的核蛋白结构.端粒的一个关键功能是保护染色体末端的端粒重组和融合.人类端粒长度在5～15kB之间, DNA序列排列方式为TTAGGGn,方向为5'-3', 重复次数约2000次.
在正常体细胞中, 端粒会随着细胞分裂逐渐缩短, 每分裂1次缩短50～200bp, 端粒酶能延长缩短的端粒(缩短的端粒其细胞复制能力受限),从而增强体外细胞的增殖能力. 端粒酶在正常人体组织中的活性被抑制, 在肿瘤细胞中过度表达, 被重新激活, 端粒酶可能参与恶性转化. 因此, 通过稳定G-四链体DNA的形成来抑制端粒酶的活性已成为抗癌药物的一个新手段.
一些小分子化合物如: 吖啶类、离子卟啉类、EB类、蒽醌类、二萘嵌苯类、telomestatin等已经被证实了具有显著的稳定G-四链体DNA的能力. 除了上述的有机小分子外, 一些金属配合物也表现出了与G-四链体DNA相互作用以及抑制端粒酶的活性能力. Rickling等报道了一个双核的钌配合物[(tap)2Ru(tpac)-Ru(tap)2]4＋能够“冻结”G-四链体折叠的构象.芳烃钌配合物[Ru8(arene)8(m-tpp-H2)2(m-C6H2O4)4]8＋能够选择性的作用于G-四链体DNA而非双链DNA.
钌配合物具有以下几点优势: 首先, 这种钌配合物是一种八面体几何结构, 限制其产生同分异构体的可能; 其次具有芳香性质的π配体的存在能够起到稳定和保护中心原子的作用,可以防止钌(II)被迅速氧化成钌(III); 另外钌配合物的水溶性较好.
暨南大学化学系陈兰美等人设计了两种钌配合物, 调查了这两种钌配合物稳定G4-DNA 的能力, 发现配合物2 稳定端粒G4-DNA的能力强于配合物1, 配合物2 能够诱导端粒G4-DNA发生构型的转化, 而配合物1不能诱导G4-DNA发生构型的转化, 这项研究结果证明, 钌配合物与G4-DNA的作用能力与配体的平面性有关. 在抗肿瘤活性方面, 配合物2表现出更强的抗肿瘤活性,尤其是对HepG2细胞具有较强的抑制作用, 推测其是以端粒酶为靶点发挥的抗肿瘤作用. 配合物2能够诱导肿瘤细胞凋亡, 能诱导G1期细胞阻滞和DNA碎片的形成(细胞凋亡的特征).据此推测设计的两种钌配合物是一个潜在的抗肿瘤药物.