5-氨基-2H-吡咯结构
吡咯化合物是一类非常重要的药物中间体和生物活性分子, 因此, 它们在药物化学中有着十分重要的应用。目前关于2H-吡咯合成的研究却鲜有报道,且往往具有底物普适性差、反应条件苛刻、合成效率低等缺点, 从而很大程度限制了2H-吡咯这类重要结构骨架的进一步应用. 因此, 发展新的策略和方法来高效构筑2H-吡咯骨架是十分必要的。本文介绍了一种结合金与路易斯酸催化的5-氨基-2H-吡咯的两步合成方法。这种合成方法在较为温和的条件下实现了去酰基化和基团迁移，并且底物具有很好的普适性。
为了筛选最佳反应条件, 我们以N-(4-甲氧基苄基)-N-(苯乙炔基)甲磺酰胺1a 与3,5-二甲基-4-苯基异恶唑2a 为模板底物, 以1,2-二氯乙烷(DCE)为溶剂, 在80 ℃加热条件下反应半个小时, 首先考察了一系列贵金属催化剂对第一步反应的影响。Ph3PAuNTf2 表现出最佳的催化效果, 能以80%的核磁产率得到3H-吡咯化合物3a , 因此, Ph3PAuNTf2 被选定为最佳催化剂. 进一步我们也考察了反应温度和溶剂对产率的影响, 发现将反应温度降低至室温, 改用二氯甲烷(DCM)作为溶剂, 延长反应时间至2 h, 能够以最优产率(85%分离产率)得到产物。第二步反应中选取第一步金催化反应分离得到的5-氨基-3H-吡咯3a 作为模型底物来进行路易斯酸催化下的反应条件筛选. 首先以相对廉价的Cu(OTf)2为催化剂, 二氯甲烷为溶剂, 室温下反应6 h 后, 以85%产率(76%分离产率)得到相应的5-氨基-2H-吡咯产物。
金卡宾化学与路易斯酸结合催化的合成方法是一种新的合成策略. 通过对反应催化剂、溶剂、温度等反应条件的优化实现了5-氨基-2H-吡咯的高效合成. 该方法学不仅操作简单、反应条件温和、官能团兼容性良好,而且还能进行克量级放大. 该反应为合成一系列含有5-氨基-2H-吡咯骨架的药物及生物活性分子提供了一类高效且实用的合成新方法. 该反应的详细机理以及产物的进一步转化利用正在研究之中。