钌络合物2
最近发现被杂芳族配体稳定的Ru(Ⅱ)配合物展现出重要的抗癌活性。例如 ,C2对称的 cis-[Cl2(azpy)2Ru](azpy=2-(phenylazo)pyridine)的异构体在几种细胞系中都有很好的活性。其可能原因有: (1)配体的π受体效应增加了金属离子的有效价态 ,氯水合作用速率下降并位于顺铂水解速率的范围之内; (2) 增加了与DNA的疏水或嵌入相互作用,使共价结合变得更容易; (3) 配体的几何效应可能引起(或阻碍)蛋白质与核酸的结合。
芳烃配体可稳定Ru(Ⅱ),并提供一个疏水面以增加识别和跨膜转运。某些这样的配合物甚至还能抑制在DNA复制和细胞分裂中起重要作用的拓扑异构酶Ⅱ的活性。拓扑异构酶Ⅱ可以改变DNA的拓扑性质 ,在细胞分裂的复制、转录、重组和染色体分离过程中帮助维持染色体骨架结构的稳定性。由于上述性质在癌细胞增殖过程中非常重要 ,因此选择性地以拓扑异构酶Ⅱ为靶标,可以阻碍细胞分裂并通过裂解DNA而诱导细胞凋亡。其他一些配合物如[X(η6-arene)(en)Ru (Ⅱ)]+(X=halide)虽然不能抑制拓扑异构酶Ⅰ或Ⅱ的活性 ,但是也表现出与同碳铂相近的抗癌活性。Ru2X 键的水解对于反应是至关重要的,而 Ru2Cl的水解却可以被氯离子所抑制。在溶液中 , [X(η6-p-arene )(en)Ru(Ⅱ)]+选择性地与DNA寡聚核苷酸上的鸟嘌呤碱基结合 ,形成单功能加合物并适度降低了DNA的解链温度。由于这些配合物是单功能的 ,它们的生物学机制可能与顺铂或者NAMI类药物不同。此外,[L(bpy)2Ru(Ⅱ)]+类型的配合物(L代表秋水仙素或者Tmca)在溶液中不解离 ,但是也展现出与自由配体近似的活性 ,显然它们抗慢性骨髓性白血病的活性是配合物整体作用的结果。