金硫键改造金纳米粒子
在研究AuNPs和细胞的作用时，AuNPs的表面性质是极为重要的。从胶体科学我们知道， 要得到稳定的AuNPs，必须在AuNPs的表面上形成带有静电或者亲液的保护层。因此在制备AuNPs时都要加入稳定剂，形成保护层。由于加入的稳定剂不同，金颗粒往往呈现不同的表面电荷(正、负电性)、亲水和憎水性，以及对溶剂的溶剂化程度等。细胞膜表面上的受体是蛋白质，一般情况下氨基酸组成的蛋白质的等电点是在pH = 4.7附近，在中性溶剂中带负电。因此带有正电荷的AuNPs和细胞膜十分相吸，从而增强了AuNPs进入细胞的可能。
Goodman等利用Au-S键在同样的AuNPs上包覆了不同的稳定剂使之具有不同的电荷。在和细胞作用时，正电性AuNPs显示毒性，而负电性AuNPs则是无毒的。Hauck等利用聚电解质的层层组装来改变纳米金棒的表面电荷。实验表明，对于Hela细胞，带正电荷的纳米金棒的毒性大大超过带相应负电荷的AuNPs。
Chompoosor等的工作表明正电荷的金颗粒具有明显的细胞毒性和基因毒性，这种毒性随所用表面活性剂的憎水链长度增加而降低。Lin等认为正负电性的金颗粒毒性差异主要有两个原因引起，一方面正电荷颗粒相对负电荷颗粒对于细胞膜有更大的黏附力，因此细胞胞吞效率更高，如果正电性AuNPs尺寸大时，则会在细胞膜上产生一个空洞或者损坏。这属于破坏性胞吞(necrotic endocytosis)机制引起的细胞毒性。Pernodet等认为由于细胞内金颗粒的存在，肌动蛋白应力纤维消失，因而对细胞活力产生不利反应，导致细胞外基质的性质发生强烈改变，如细胞伸展、黏附、生长及蛋白合成等。
利用高分子作为稳定剂的AuNPs，由于具有更厚的保护层，而且不容易聚集，因此对细胞作用极慢，表现出是无毒的。Massich等的工作表明，用弱键结合而形成的DNS-AuNPs复合体比用共价键形成的DNS-AuNPs复合体对细胞的毒性要大，说明保护好的AuNPs对细胞的毒性小。Salmaso等通过温度敏感的高分子来改变表面的憎水性，从而比较了憎水和亲水表面的AuNPs对细胞附着的能力。Taylor等利用激光制备的无表面修饰的金颗粒来研究表面膜的影响。一般说来，当将金颗粒与细胞共培养时，常常出现蛋白的非特异性吸附。Das等研究了三种不同保护层，即天冬氨酸、柠檬酸三钠二水化合物和牛血清蛋白的金颗粒对人成纤维细胞的影响，显示牛血清蛋白保护的金颗粒生物相容性更好从而使得AuNPs稳定。为了加强这种非特异性吸附，在制备AuNPs时，常常在其表面上包上一层亲水的、与蛋白质相容的聚合物，如树形高分子(dendrimer)，聚乙烯亚胺(PEI)和聚乙二醇PEG等，以增加AuNPs和蛋白质的结合强度。
下图是一种常用的以Au-S化学键改造AuNPs的方法，在此基础上可以制备各种稳定的带正电和负电的AuNPs。目前，为了获得毒性小、作用慢的金纳米颗粒，出现了利用多层结构稳定剂的方法。例如Gu等采用巯基丙酸(MPA)和聚乙二醇(PEG)双重保护的AuNPs，可以进入Hela细胞的细胞核，在1天内对细胞活性没有明显改变。Lee等以溶菌酶(lysozyme)作为稳定和还原剂合成了溶菌酶保护的金颗粒，其对于NIH-3T3细胞无明显毒性。
除去AuNPs的表面电荷、高分子保护层等维持颗粒稳定的因子外，AuNPs还具有和各种探针(核酸适配体、抗体、糖脂等)进行特异性结合的能力，从而使我们有机会去改进AuNPs表面与细胞膜相互结合的能力，有效地区分异常细胞和正常细胞。例如Kim等和Patra等将叶酸分子(一种识别肿瘤细胞的探针)固定到AuNPs上，从而提高了AuNPs和肿瘤结合的能力，这为许多疾病的治疗提供了一种新的可能性。