钯催化偶联反应
尽管Pd催化的C-C偶联反应研究从20世纪70年代就逐渐兴起,但脂肪醇的芳基化反应直到1996年才有所报道。Buchwald小组和Hartwig小组差不多在相同时间报道了钯催化条件下脂肪醇和芳基卤代烃之间的C-O偶联反应。在Buchwald小组的工作中,他们报道了双膦配体DPPF(L1)可以有效地促进C-O偶联反应的发生。此外,双膦配体Tol-BINAP等也可以有效地促进Pd催化的分子内C-O偶联反应的发生,但相应的分子间偶联反应没有涉及。
1999年,Hartwig小组考察了他们发展的一类基于二茂铁为骨架的二叔丁基单膦配体FcPtBu2(L2)在C-O偶联反应中的应用。研究表明,配体不但能有效促进芳基卤代物和酚钠的偶联反应,同时也可以用于烷基芳基醚的合成。2000年,Hartwig小组进一步FcPtBu2单膦配体进行了修饰,即在二茂铁骨架上对未取代的环戊二烯基进行全苯基取代,得到了新型配体Ph5FcPtBu2(L3)。和先前的配体相比,在催化活性、底物适用范围和官能团兼容性方面都取得了明显突破。例如,运用FcPtBu2为配体时,分子内C-O偶联环合反应需要在加热情况下进行；而运用Ph5FcPtBu2为配体时,相同的反应则只要在室温下即可进行。
2000年,Buchwald小组进一步研究发现,基于联苯和联萘骨架的二叔丁基取代的单膦配体(L4)可以比DPPF和Tol-BINAP更好地促进脂肪醇的芳基化反应,即便对易于发生β-H消除副反应的伯醇和仲醇类底物也同样适用。正是基于高效的C-O偶联效率,高光学纯的底物在发生C-O偶联反应时,消旋化可以有效地得以抑制,极大地拓展了Pd催化的C-O偶联反应在有机合成中的应用。
2005年,Buchwald小组发展了基于联苯和α-芳基萘为骨架的单膦配体(L5)。相比于2000年的配体,无论在底物适用范围,还是反应活性方面都有了明显的提高,并首次报道了烯丙基醇的芳基化反应。但不足的是,在多数例子中,常以正三丁胺为溶剂,以此抑制脱卤反应的发生。同时,配体的普适性较差,需要遵循配体-底物匹配性规则。2006年,辉瑞公司的Singer研究小组发展了一类基于二吡唑为骨架的单膦配体Bippyphos(L6)。该类配体能较好地促进缺电子的芳基卤代物和甲醇之间的偶联；但以富电子或大位阻卤代芳烃为亲电偶联体时,不但偶联效率低下,而且伴随脱卤和β-H消除等副反应。2010年,Beller小组修饰了Singer配体,成功制备了二金刚烷基取代的二吡唑型单膦配体(L7),在Pd催化的脂肪醇的C-O偶联反应中体现了很高的反应活性和底物普适性。例如,在正丁醇和邻溴甲苯的偶联反应中,二金刚烷基取代的配体(L7)比相应的二叔丁基取代的配体(L6)在产率上可以提高将近30%。
目前,应用该类配体,在Pd催化反应条件下可以高效实现甲醇、氘代甲醇、丙炔醇与各类芳基卤代烃的偶联。
2011年,Buchwlad小组发展了一类更为高效的新型单膦配体RochPhos(L8)。在Pd和RochPhos配体组成的催化体系下,即使极富挑战性的对氯苯甲醚和圆-丁醇进行偶联反应时,仍能以较高的产率得到目标烷基芳基醚。相比于以往报道的配体,在对杂环芳基卤代物进行C-O偶联反应进行比较时,RochPhos配体在偶联效率上具有明显的优势。最近,Buchwald小组优化了该类配体的合成方法,可以在实验室进行较大规模的合成,从而对推广该类配体的使用具有重要的意义。
2012年，Merck公司的研究小组报道了二茂铁类双膦配体CyPF-tBu(L9)可以作为一类高效配体用于C-O偶联反应。在亲核偶联体方面，伯、仲、叔醇都可以进行高效偶联；而用作亲电偶联体的芳基卤代物，则只适用于芳环上含吸电子基团，即活化的芳基卤代烃。当以溴苯或氯苯为偶联体时，偶联反应效率很(<5%)。
除以上介绍的各类高效膦配体外，其他结构简单、更为经济的膦配体如三叔丁基膦、三苯基膦、2-2’-二苯膦基-1,1’-联萘、双(2-二苯基膦)苯醚等也在C-O偶联反应中有成功的应用。