生理条件下(pH=7.4)“Keppler型”配合物1可能的水解过程
随着两个经典的抗癌性钌配合物ImH[trans-RuCl4(DMSO)(Im)](NAMI-A)和[IndH][trans-RuCl4Ind2](KP1019)(其中DMSO: 二甲基亚砜, Ind: 吲哚, Im:咪唑)相继进入临床研究, 人们对钌配合物表现出极大的兴趣. KP1019在临床上的成功应用激励人们合成了大量结构类似的配合物, 即通式为[HL][trans-RuIIIL2Cl4](L为含氮杂环配体)的“Keppler型”配合物. 其中, 水溶性的Ru(III)-咪唑配合物[ImH][trans-RuCl4Im2](ICR)对结肠癌肿瘤细胞有良好的抑制效果, 抑制率达80%-90%. 因为顺铂是第一个被发现的并进入临床应用的无机金属类抗肿瘤药,但其对结肠癌肿瘤不起作用, 所以ICR已成为很有希望的临床应用抗癌药.
在寻找新的具有高活性的Ru(III)配合物时,Mura等发现, 用噻唑及其衍生物配体取代ICR中的咪唑杂环,得到的配合物和经典的Ru(III)药物NAMI-A具有很多相似的性质.例如,与牛血清有强的键合力, 但与DNA的键合比较弱;细胞毒性比较低; 在有机溶剂中较稳定, 在磷酸溶液中(pH=7.4)可以快速的水解等. 这些性质使该类配合物很有可能成为潜在的抗肿瘤新药.
另外, 该类配合物一个最显著的特征是, 通过选择轴向杂环配体可以很方便地调控配合物的化学和药效特性. 最新研究表明, 两个氨基噻唑类Ru(III)配合物trans-[RuIIICl4(2-NH2-5-Me-STz)2](1)和trans-[RuIIICl4(2-NH2-Tz)2](2)除了具有潜在的抗肿瘤活性外,还可以抑制硫氧还蛋白还原酶(TrxR)的活性. 硫氧还蛋白还原酶是一种二聚硒酶, 因在细胞内环境中的氧化还原调控方面起重要作用, 已成为抗肿瘤金属药物的一个新兴靶点. 尽管Ru(III)配合物作为抗肿瘤药物的作用机制目前并不清楚, 但是, 钌配合物在活化过程中易于被水分子取代的水解机理似乎普遍被人们所接受, 因水解产物的活性比原配合物的活性高很多. 所以钌配合物在进入体内之后,首先充当的是前体药物的角色, 在细胞内的水解对发挥其活性作用是必需的.
对于顺铂和铂的类似物的水解过程, 人们做了大量的理论研究. 然而, 对于抗癌性Ru(III)药物,特别是“Keppler型”配合物, 虽然在抗肿瘤活性、水解机理及与DNA、蛋白相互作用方面都有大量的实验研究, 但该类药物水解机理方面的理论研究相对较少. 所以, 详细研究该类配合物的水解行为对于深入理解药物作用机理, 从而指导新型Ru(III)抗肿瘤药物的分子设计具有十分重要的意义.
广东医学院分析中心陈锦灿等人用量子化学密度泛函理论(DFT), 并结合导体极化连续模型(CPCM)研究了具有潜在抗肿瘤活性的“Keppler型”钌配合物trans-[RuIIICl4(2-NH2-5-Me-STz)2](1)的水解反应过程. 首先, 在UB3LYP/(LanL2DZ+6-31G(d))理论水平上对水解反应中各平衡构型在气相条件下的有关结构进行全几何优化及振动频率分析; 然后, 在更高的基组水平LanL2DZ(f)+6-311++G(3df,2dp)上对优化的结构进行单点能计算, 并考虑溶剂效应. 计算得到水解反应过程中相应的结构特征和详细的反应势能面. 对于第一步水解, 液相中配合物1 的活化能垒为92.9 kJ·mol-1, 与已经报道的配合物trans-[RuIIICl4(2-NH2-Tz)2](2)的活化能垒(96.3 kJ·mol-1)相接近,并与实验结果相符. 对于第二步水解, 反应在热力学上优先生成顺式双水解产物, 恰如顺铂的水解反应机理一样, 存在着所谓“顺式效应”,即生成的顺式水解产物有利于其与生物分子靶标的键合, 因此, 顺式双水解产物在生物反应中有望成为重要的前体药物.研究结果有助于深入理解抗癌性Ru(III)配合物与相关生物靶标的作用机理.