钌配合物及其制备方法
表观遗传学是研究在基因组DNA序列不发生变化的条件下，基因表达发生的可遗传的表现型变化。表观遗传的现象很多，如DNA甲基化、组蛋白修饰、基因组印记、染色体失活及非编码RNA等。作为表观遗传的重要组成部分，组蛋白修饰近年越来越引起重视。组蛋白修饰的紊乱能导致基因表达的异常，从而影响细胞的重要生理功能，进而导致肿瘤的形成。其中，组蛋白的乙酰化水平与肿瘤的产生、增殖、致癌基因和肿瘤抑制基因的表达水平有密切的关系。在有机体内，负责组蛋白乙酰化和去乙酰化的是一对功能拮抗的蛋白酶，即组蛋白乙酰基转移酶(Histone Acetyltransferases, HATs)和组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylases, HDACs)。在正常生理状态下，HATs和HDACs对组蛋白乙酰化水平的调控处于平衡状态。但是，在细胞发生转化的状态下，HDACs的活性明显增强，目前的研究证实，在多种肿瘤细胞样本中都存在不同HDACs家族蛋白的过表达，从而使肿瘤细胞中组蛋白大多呈低乙酰化状态。目前，已经有越来越多的HDACs抑制剂被发现和验证，可以作为潜在的抗肿瘤药物。相比于传统的抗肿瘤药物，HDACs抑制剂具有明显的特点和优势，如具有广谱的特点，即对其它药物的耐药细胞株仍有明显的效果；对肿瘤细胞具有特异性，对正常细胞毒性较低；除直接杀伤肿瘤细胞外，还能抑制新生血管生成及肿瘤转移等。因此，HDACs已成为目前肿瘤化疗药物研发领域最新、最热门的靶标之一。
本发明的主要目的是克服已有技术的不足，提供一种具有组蛋白脱乙酰基酶抑制剂活性的钌配合物。技术方案如下：
(I)制备配体:将化学计量比为(1:1.5)的5-氨基-1，10-邻菲罗啉和甲基8-氯-8-氧代辛酸加入到反应瓶中，加入催化计量的DMAP，然后在DMF溶剂中室温搅拌12h后，旋蒸除掉大部分DMF，加入大量乙醚，过滤得到浅黄色固体，然后加入50%的羟胺水溶液，甲醇作溶剂，加入IN的NaOH溶液室温搅拌30 min，用IN的HCl调pH至中性，即可看到有浅黄色的沉淀生成，过滤即得到配体。
(2)制备配合物:将等计量的二(2，2’ -联吡啶)-二氯-二水合钌(II)或二(I, 10-邻菲罗啉)-二氯-二水合钌(II)或二(4，7-二苯基-1，10-邻二氮杂菲)_二氯-二水合钌(II)和配体在75%的乙醇水溶液中回流，旋蒸除掉大部分溶剂，加入过量的饱和NH4PF6溶液，析出固体，过滤，纯化，干燥即得配合物。
本发明所述的具有组蛋白脱乙酰基酶抑制剂活性的化合物为金属配合物钌配合物，包含金属离子，其本身带电荷，相对于传统的有机小分子来说，增加了一定的水溶性，而且金属配合物具有多配位构型，可以进行不同配体的修饰，实现其与相应底物的特异性结合。