一种奥沙利铂的合成方法
发明公开了一种奥沙利铂的合成方法。它是将氯铂酸钾与一水合草酸钾在水中回流反应合成二(草酸)合铂(II)酸钾二水合物；再与(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺在水中回流反应生成奥沙利铂。本方法收率高、生产周期短、适合工业化生产，并避免了终产品中银离子的残留。
奥沙利铂（Oxaliplatin)是继顺铂、卡铂之后的第三代铂族金属抗肿瘤药，又名 草酸铂，化学名称为[(IR, 2R) - (1，2-环己二胺-N，Ν'）][乙二酸（2-) -0, 0' ]合铂。奥沙利 铂由法国SanofiWinthrop公司开发，于1996年首次在法国批准上市，目前已在全球60多 个国家使用，临床主要用于治疗晚期结、直肠癌，对头颈部癌、乳腺癌、淋巴瘤、肺腺癌、胃癌 等均有一定疗效，且与传统化疗药物或紫杉类药物间不具有交叉耐药性。
目前专利、文献报道的奥沙利铂的合成方法一般先用氯亚铂酸钾和 (lR，2R)-(-)-l，2-环己二胺（简称DACH)在水溶液中反应得到含氯离子和二胺配位的铂 化合物，然后通过两种方法：一是与硝酸银或银离子的其他盐反应除去氯离子得到二胺二 水合铂配合物中间体，在一定的pH值内与草酸或草酸盐衍生物反应制得奥沙利铂；二是与 草酸银直接反应得到奥沙利铂。最后再经精制得到奥沙利铂精品。文献《Drugs of the future》1989年第14卷6期和《贵金属》2000年21卷1期都报道了奥沙利铂的合成方法， 主要是以顺式-二氯（碘）_ (IR, 2R)-环己二胺合铂（II)为起始产物，加硝酸银复分解反应 后，再与草酸根反应生成奥沙利铂。专利CN101054396A报道了一种制造奥沙利铂的方法， 该方法采用顺式-二氯（碘）_(1R，2R)_环己二胺合铂（II)与硝酸银、一价草酸盐采用"一 锅煮"的方法直接合成奥沙利铂。专利CN101891771A报道的合成方法为：顺式-二氯（左 旋-反式-1，2-环己二胺）合铂的水溶液与硝酸银反应，再饱和氯化钠溶液反应，过滤，滤 液加入氨水和草酸钠，在加热条件下反应得到奥沙利铂。专利CN101343291报道的合成方 法为：采用顺式-二碘（反式-左旋-1，2环己二胺）合铂（II)作为反应底物，与草酸汞反 应得到目标产物奥沙利铂。上述合成奥沙利铂的方法普遍存在的问题是：在反应过程中使 用到重金属配合物，特别是银配合物，容易造成银离子残留量过高，从而影响产品的质量。
专利CN1837223公开了抗癌药奥沙利铂的一种新合成工艺，它是将四氯合亚铂酸 &M 2PtCl4和反式-1R，2R-二胺环己烷反应，生成二氯•反式-1R，2R-二胺环己烷合铂（II)， 然后与乙二酸盐反应得目标化合物奥沙利铂。该方法避免了银离子的使用，但是产品的产 率低（扣除没有反应的为70%)，且产品中残留部分含有氯离子的无机盐（最后一步反应 生成含有氯离子的无机盐，在奥沙利铂水溶液中不容易清除干净）。《中国药物化学杂质》 2013年第23卷第2期报道的奥沙利铂的合成方法为：采用氯亚铂酸钾为起始原料，先后与 亚硝酸钠、（IR, 2R)-环己二胺、硫酸肼和一水合草酸钾反应生成目标化合物，该方法也避免了银盐的使用，但是该方法对操作的要求高。因此，上述两种方法也不适合工业化生产的需求。