金催化剂用于还原甲酰化及甲基化反应
利用还原剂将芳香硝基化合物及含氮芳香化合物转化为相应的胺类化合物，再经甲酰化(甲基化)试剂进行胺类的N-甲酰化(N-甲基化)反应是构筑复杂分子的重要手段之一。然而，胺类化合物强吸附性往往使分离过程变得更为繁琐；另外，一些甲酰化试剂(甲基化试剂)如甲酰卤、碘甲烷和硫酸二甲酯等都具有较强的毒性和危险性。因此，发展一种更加安全、便捷的一锅还原甲酰化(还原甲基化)方法对实现相关合成过程的绿色化意义重大。甲酸(甲酸盐)作为一类新型的储氢材料，已被广泛报道可在纳米Au催化作用下实现一系列不饱和有机官能团的选择还原。考虑到甲酸(甲酸盐)也能作为甲酰化(甲基化)试剂使用，我们设想甲酸(甲酸盐)能在同一反应中同时兼具还原剂与甲酰化(甲基化)试剂的作用，在纳米Au的催化作用下一步完成芳香硝基化合物及含氮芳香化合物的还原甲酰化(还原甲基化)反应。Török等首次报道了利用商业Pd/C催化甲酸一步完成喹啉的还原甲酰化反应，但该体系具有催化剂用量高，甲酸用量大，底物普适性差等缺点。在此基础上，我们首次报道了金-甲酸体系用于喹啉的还原甲酰化过程，利用单相金红石Ti O2-R负载的纳米Au催化剂可在100 °C下经5 h将喹啉定量转化为对应的N-甲酰化四氢喹啉 (图11)。除喹啉以外，其他含氮芳香化合物，如异喹啉和7,8-苯丙喹啉也能发生相应的还原甲酰化反应。克级N-甲酰化四氢异喹啉化合物的成功制备进一步验证了该Au-甲酸体系的合成潜力。在将反应温度升至130 °C时， 10 mmol的异喹啉能在18 h内定量转化，分离收率高达97%，该反应体系的建立为纳米Au催化剂在含氮芳香化合物官能团转化中的应用提供了理论支撑。芳硝基化合物作为另一种极其重要的化工原料，经还原甲酰化所得到的N-甲酰胺类化合物也是合成一些具有生物活性分子的关键中间体。早在2011年，我们就曾报道过以甲酸铵为还原剂在Au/Ti O2作用下实现的芳硝基化合物的一锅法还原甲酰化反应。甲酸铵用量降至文献报道的最低量 (仅7倍摩尔量)，且反应时间大大缩短。我们于2015年进一步报道了使用4倍摩尔量甲酸实现硝基化合物的计量还原甲酰化(其中3倍摩尔量甲酸为还原剂，1倍摩尔量甲酸为甲酰化试剂)。利用Au/Ti O2-R与甲酸间的协同作用，反应可在温和条件下定量进行(70 °C, 2–8 h)，目标产物化学选择性极佳，对一些易被还原基团(乙烯基、乙酰基和氰基)取代的底物均有较好的适应性，目标产物收率均较高；除芳硝基化合物外，一些脂肪族硝基化合物(硝基乙烷和硝基环己烷)也可定量转化为对应N-甲酰胺类化合物。当使用邻二硝基苯类化合物作底物时，同等反应条件下，仅使用7倍摩尔量甲酸即能将其定量转化为苯并咪唑类化合物。研究发现反应历程为：邻二硝基苯经甲酸还原为邻苯二胺，邻苯二胺中的一个氨基与甲酸发生甲酰化反应而生成N-甲酰化邻苯二胺，再经由甲酰基与邻位上的氨基脱水缩合即生成了苯并咪唑(图12)。从理论上而言，N-甲酰胺类化合物经进一步还原可制得N-甲基胺类化合物。因此原则上可通过甲酸对芳香硝基化合物进行还原甲酰化反应后再进一步将甲酰基还原为甲基，藉此实现硝基化合物的一锅还原甲基化反应(图13)。我们的工作表明，利用甲酸作为原料，以Au/Ti O2-R为催化剂，在额外引入适量H2的反应条件下(140 °C, 4 MPaH2)可将芳香硝基化合物转化为对应的二甲胺，这也是第一例报道的以甲酸为原料的直接还原甲基化工作。