醋酸钯体系催化偶联路线图
CAr—N键普遍存在于生物活性物及药物中,芳胺类化合物广泛用作药物、染料、杀虫剂,因此含有CAr—N化合物的合成引起了研究者的兴趣。经典的合成方法有硝化还原法、Ulmann合成法以及SNAr合成法。但是这些方法通用性差,合成步骤多,化学选择不确定,需要苛刻的条件。研究者们采用过渡金属催化形成CAr—N键,其中钯的效果较好。在过去几年里,因为选择性和官能团兼容性的提高,钯催化卤代芳烃的胺化已广泛应用于合成芳胺,并且逐渐发展成一个普遍、可靠和实用的方法。
溴代芳烃和碘代芳烃的活性相对高, 易发生胺化反应, 但碘代芳烃比相应的溴代芳烃更贵,更不容易得到。一般碘代芳烃的胺化可以得到与溴代芳烃相似的结果,而溴代芳烃是胺化反应中应用最广泛的卤代芳烃。
1994年Poul和Hartwig研究实现了含有烷氧羰基、氨基、烷氧基的溴代芳烃和仲胺偶联,但此反应的胺基锡化物毒性大、热稳定性差、在空气中不稳定。随后Hartwig和Buchwald同时发现在碱性条件下用其它的胺化物代替锡胺,Pd催化偶联卤代芳烃得到芳胺。此方法不用锡试剂,扩展了反应底物的范围,对芳胺化学的发展起到了重要作用,也因此确定了碱存在下胺和卤代芳烃的催化偶联这一基本要素。
P(o-tolyl)3是最早使用的有效配体,但它是单膦配体,其中间化合物易与伯胺发生β-H消除,产生芳烃副产物,因此不适用于溴代芳烃与伯胺的反应。而双齿二膦配体BINAP能减少β-H消除,它与Pd2(dba)3的络合物对于伯胺和溴代芳烃的偶联具有很高的活性。电中性、缺电性,甚至是邻位有取代基的富电子溴代芳烃都能与伯胺偶联,如4-溴-3-甲基苯甲醚与n-己烷的胺化反应。三芳基膦配体Xanphos也能有效催化缺电子和富电子的溴代芳烃与伯链胺的偶联。脲素由Pd2(dba)3—CHCl3/Xanphos催化芳胺化合成N , N′-二芳基脲素,在同样的催化体系中N-苯基脲素与对位有吸电子基的溴代芳烃偶联生成N-芳基-N′-苯基脲素。
Pd(OAc)2/Xanphos体系对于溴代芳烃与苯胺或环仲胺的偶联也适用,但它对于链仲胺无效。另一个双齿二膦配体DPPF 与Pd的络合物适用于苯胺和溴代芳烃的偶联,也能催化脂肪伯胺及甲基苯胺和缺电子芳烃的反应。此催化体系能有效催化咪唑、吲哚、咔唑和溴代芳烃的偶联。N-芳烃吲哚是重要的生物活性中间体,Nolan等用碳烯钯化合物SIPrHCl/Pd(OAc)2也实现了N-芳烃吲哚的合成。
BINAP是胺化反应中应用最广泛的配体,它还有一个优点在于它和钯的络合物对于分子间催化偶联反应的立体化学有良好的选择性。Marinetti等用此体系合成Azewtidine的衍生物得到非消旋产物。但BINAP对于分子内偶联不具有这种特性,而P(o-tolyl)3对此反应却有良好的立体选择性。
用胺化反应制备N-烷基取代二芳胺,即使在高温高压下也只能得到低产率的产物。Buchwald提出:如果反应底物都为缺电性,用Xanphos效果较好;而如果反应底物Ar(R)NH为富电性,则用配体1。Plashad等用Pd(OAc)2/P(t-Bu)3催化体系,110℃时使N-环己烷苯胺与溴代苯发生反应,但是P(t-Bu)3对空气敏感,易产生火花;如果用此配体与钯的二聚体[Pd (μ-Br)(t-Bu3P)]2作为催化剂,能得到比Pd(OAc)2/P(t-Bu)3更好的效果,而且此化合物在空气中稳定。
以上提到的配体因为价格太高,对大规模合成具有局限性。DPEphos是由一锅法合成的较便宜的配体, 这使它用于大规模催化芳胺化成为可能。Buchwald等用这个配体和Pd(OAc)2的络合物催化伯苯胺和溴代芳烃的偶联, 得到比Pd(OAc)2/DPPF更好的效果。另外一个相对比较便宜的配体P[N(i-Bu)CH2CH2]3N与Pd(OAc)2的化合物也能高效地催化胺化溴代芳烃和碘代芳烃。但此配体需要较高的钯负载量且需使用强碱NaOt-Bu ,对于缺电子的底物不适用。以上反应都是在65 —110 ℃范围内反应。Buchwald用18-冠-6改善反应,使胺与碘代芳烃在室温(20—40 ℃) 反应,产率为70 % —90 %。Hartwig等用配体P(t-Bu)3与Pd2(dba)3催化溴代芳烃与胺可在室温下进行偶联反应。至于溴苯和二苯胺的室温反应,Pd(Ⅱ)卤化物/P(t-Bu)3短时间内可使该反应发生。
前面提到的反应都是用强碱NaOt-Bu作为缚酸剂,一些含有吸电子基团的底物对强碱敏感,不能反应。因此Buchwald用弱碱Cs2CO3或K3PO4代替强碱 ,则含有酯基、硝基 ,可烯醇化羰基的溴代芳烃也适用。但它们还不能兼容醇、酚、氨等官能团。Harris发现用LiN(TMS)代替Cs2CO3能兼容以上基团。这个反应对于苯胺和仲胺有效,伯脂肪胺只能得到低产率。Buchwald用双齿二膦钯体系催化溴代芳烃吡啶制备胺吡啶时,用强碱NaOt-Bu官能团兼容性差。弱碱Cs2CO3由于其在有机溶剂中的高溶解性及吸湿性 ,在此反应中也受到限制。
最近Basu等对该反应进行改善 ,使溴代吡啶和胺在KF-Al2O3表面上Pd催化偶联,这种条件下能避免生成用单膦配体而形成的副产物联吡啶。
尽管现有的配体和钯的化合物能有效催化芳胺化,但经典的芳胺化反应通常需要加热回流数小时甚至一天才能完成。最近报道的用微波控温加热,能加快反应速率 ,这在实验中已有使用。Wan用微波加热控温 ,缺电子或富电子的溴代芳烃和胺在130℃或180℃,DMF溶液中 ,4min 内完全反应,同时应用微波控温使缺电子的4-溴苯腈与咪啶反应制备医药中间体 N-芳基咪啶。但此条件对于富电子溴代芳烃不适用。Hamann又用微波控温的方法首次制备了5-和8-胺基喹啉。用传统加热方法不能进行的5-溴-8-甲基喹啉和吡啶的反应以及强缺电子 5-溴-8-腈喹啉和许多伯或仲胺的反应 ,在微波加热时也能发生反应。