腹腔注射BPA对人卵巢癌裸鼠异体移植肿瘤生长的抑制作用
铂族金属配合物顺式-二氯二氨合铂(Ⅱ), 即顺铂, 1967年被发现具有抗肿瘤活性后, 于1971年进入Ⅰ期临床试验, 1979年经美国食品和医药管理局(FDA)批准, 成为第一个用于临床治疗某些癌症的金属配合物药物. 现今顺铂已成为世界上用于治疗癌症最为广泛的3种药物之一. 顺铂出现后, 研究人员先后合成了数千种铂的配合物进行抗肿瘤活性评价. 迄今为止, 有30多个配合物进入临床试验阶段, 除碳铂于1986年获批准广泛地应用于临床外, 近几年还有奥沙利铂、奈达铂和乐铂等在少数几个国家获批准上市. 但是, 这些药物都有一些毒副作用, 抗肿瘤谱不广, 患者会产生抗药反应. 其原因在于这些药物分子太小, 只能识别2~3个碱基部分, 特异性不够高, 容易损伤正常细胞的DNA; 另外, 它们与靶分子结合的作用力不大, 与DNA单加合后, 会引起DNA结构变化(如从B型变为Z型), 变化后的结构与药物的作用效率降低很多.
为了克服上述缺点, 近年来非经典铂类配合物—双核及多核铂类配合物被尝试用作抗肿瘤药物, 并取得了一定的成果. Farrell等通过研究通式为[{PtClm- (NH3)3−m}μ-H2N-R-NH2-{PtCln(NH3)3−n}][(2−m)+(2−n)]+(m或n=0~3, R为线型或有取代的脂肪烷基)的双核铂配合物发现, 在以两个[PtCl(NH3)2(NH2R-)]阳离子为核心的配合物中, 氯原子的顺反式构型对活性有一定的影响, 其与DNA的键合速度比顺铂快, 加合物的空间排列与单核配合物完全不同. 另外, 体外实验 表明, 双核铂配合物与DNA的加合物能抑制DNA的转录. Zaludova等研究了二胺作为桥基的单桥双核铂配合物与DNA的作用方式, 发现这些双核铂配合物与决定生物功能的超螺旋DNA的键合基本上采取链间交联的方式, 这与顺铂主要与DNA的相邻残基间链内交联的结合方式相反. 不过, 对于线状DNA, 双核铂配合物也能一部分以链内交联的方式与相邻碱基结合, 亚甲基链较长时更容易采取这种方式, 但会引起DNA的失活变性, 而顺铂则不会.
香港城市大学生物及化学系张金超等人合成了一种碘桥双核铂配合物二(μ-碘)·af-二碘·二(环己胺)合二铂(Ⅱ)(BPA), 用元素分析、摩尔电导、差热热重分析、红外光谱、紫外光谱和1H核磁共振谱对配合物进行了表征. 体外抗肿瘤活性研究表明, 其对人膀胱癌细胞EJ, 人结肠癌细胞HCT-8,人胃癌细胞BGC-823, 人急性早幼粒白血病细胞HL-60和人乳腺癌细胞MCF-7五种肿瘤细胞的活性明显好于顺铂; 浓度为1.00和2.00 μmol/L的该配合物可以阻止HL-60细胞周期G1→S的进行; 相同条件下, 其与HL-60细胞的DNA键合量明显高于顺铂; 急性毒性实验表明, 腹腔注射BPA的半数致死量LD50为815.3mg/kg; 体内药效学研究表明, 腹腔注射BPA, 12 mg/kg的BPA明显抑制人卵巢癌A2780及人结肠癌HCT-116裸鼠异体移植性肿瘤的生长, 而且作用强度与阳性对照药4mg/kg的顺铂相近; 20 mg/kg的BPA可在一定程度上对人肺腺癌A549裸鼠异体移植性肿瘤的生长有一定的抑制作用, 但统计学上无显著差异.