钯催化芳维 A 酸的合成路线
维甲酸, 又名维A酸, 是维生素A的一种衍生物,它在体内和体外调节许多细胞类型的增生、分化和凋亡,原用于皮肤科疾病如痤疮、角化性疾病等的治疗. 目前经过大量实验和流行病学调查资料发现维生素A 及其衍生物是人类肿瘤的一种天然抑制物, 其在抗肿瘤方面的作用倍受关注.
维甲酸类化合物的结构差别较大, 一般都由三个部分组成: 极性的尾端、疏水的头端和连接头尾的共轭链,按其结构和发展顺序可分为三代: 第一代是以全反式维甲酸为代表的、主要改变极性基团及侧链部分的维甲酸衍生物; 第二代是改脂肪环为芳香环的芳香维甲酸,如阿维A 酸酯; 第三代是改变多烯侧链的多芳维甲酸,并在分子结构中加入一些刚性结构, 以改变其分子结构的稳定性. 萘甲酸型的阿达帕林(Adapalene), TTNPB乙酯及其代谢物TTNPB, 同属第三代维甲酸, 是芳维甲酸类药物最有效的类似物之一. 目前已人工合成了上万种的维甲酸类化合物, 以寻求高效低毒的药物.
交叉偶联反应是有机合成中构建碳碳键最重要的方法之一. 钯催化交叉偶联反应的机理表明配体选择是十分重要的. 因为反应中一般需要供电子配体, 尤其需要供电子能力强且位阻大的配体来稳定活性零价钯. 钯催化偶联反应中最常用的配体为单齿、高位阻和供电子能力强的三芳基膦. 但含磷配体大多数对水和空气敏感, 从而使反应条件苛刻, 因此无膦的钯催化体系一直是该领域的研究热点.
胺本身作为碱或底物在钯催化偶联反应中已经获得普遍使用, 而胺作配体能否促进钯催化偶联反应顺利进行的关键在于胺能否与钯盐生成稳定的钯络合物.Boykin发现以二氧六环为溶剂, 在室温条件下醋酸钯与伯胺或仲胺反应生成了稳定的黄色钯络合物trans-Pd(OAc)2(Amine)2, 并通过trans-Pd(OAc)2(Cy2NH)2X单晶衍射确定了这类化合物的结构.
湖南大学化学化工学院向建南等人考察了以二环己基胺作配体的无膦钯催化Heck反应条件, 建立起一种新型的无膦钯催化Heck 反应体系. 应用该体系可高收率(72%～84%)、高立体选择性(83%～95%)合成二取代和三取代二苯烯类化合物. 以2,4,5-三甲氧基苯乙烯、α-细辛脑为原料, 合成了4 个尚未见文献报道的新型二苯烯类芳维A 酸甲酯(3a, 3b, 4a, 4b), 并且在温和的水解体系[LiOH, V(THF)∶V(H2O)＝5∶1]下顺利得到了它们的水解产物芳维A酸(5a, 5b, 6a, 6b), 产物通过1HNMR, 13CNMR, IR 和MS 进行了结构确认.