(6r)-四氢生物喋呤盐酸盐的制备方法

                          (6r)-四氢生物喋呤盐酸盐的制备方法

 (6R)-四氢生物喋呤 （简称 BH4) 是生物体自身产生的一种辅酶， 属 于天然喋呤家族。 喋呤系以氧化和还原形态存在于生物体中， 但其中只有 还原态的 (6R)-5,6,7,8-四氢生物喋呤具有生物活性，其为苯丙胺酸羟化酶的 辅酶。 缺乏 BH4不但会出现高苯丙胺酸血症， 还会影响多种神经递质的 形成， 使患者出现抽搐、 瘫痪等一系列不同于苯丙酮尿症患者的神经系统 症状。

(6R)-四氢生物喋呤之制备， 通常系先将 L-生物喋呤 （简称 BH2) 藉 由氢化反应后得到 R和 S两种非对映异构体混合物，再藉由多次重结晶而 获得。 US 2006/0142573提供一种工业化大规模制备 L-生物喋呤的方法。 US 4,713,454则揭示一种在铂系金属催化剂存在下及使用有机碱 （例如， 胺类， 包括一级胺、 二级胺、 三级胺、 及四级胺） 调控反应基质为碱性之 条件下， 将 L-生物喋呤进行高压氢化反应以制备 (6R)-四氢生物喋呤的方 法。 于该案中， 特别强调使用无机碱控制 pH值， 会降低产品的非对映比 ( asymmetric ratio ) R/S值。

在本领域中， 仍有需要对现有 (6R)-四氢生物喋呤之制备进行改良，特 别是提高操作的简便性， 以降低生产成本， 利于工业化生产。 发明内容 本发明首次提出在 L-生物喋呤的氢化反应中利用氢氧化钾及磷酸二 氢钾调整反应基质的酸碱值，以制备出 (6R)-四氢生物喋呤盐酸盐的技术方 案。 本发明之方法使用氢氧化钾及磷酸二氢钾， 属于无机碱， 具有容易移 除而能简化操作流程之优点， 且又非可预期地发现， 本发明之方法尚可容 许溶剂体积之大幅减少下， 维持等同的产物回收率， 具有稳定产物回收率 的效果， 从而在固定容积生产槽中增加单位生产效率， 增加操作简便性， 有助于工业化大规模制备 (6R)-四氢生物喋呤盐酸盐。

因此，在一方面， 本发明系提供一种 (6R)-四氢生物喋呤盐酸盐的制备 方法， 其包括将 L-生物喋呤在铂系金属催化剂存在下于含有溶剂、氢氧化 钾及磷酸二氢钾的碱性基质中进行氢化反应， 其中氢氧化钾及磷酸二氢钾 控制该碱性基质的 pH在约 10至约 13之范围内， 以产生 (6R)-四氢生物喋 呤盐酸盐。